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Disfunção do tecido adiposo e HIV: como agem os antirretrovirais
Por Dr. Richard Portier
em 03 de abril de 2026.
O tecido adiposo é um órgão endócrino que armazena energia na forma de gordura e regula o balanço energético de todo o corpo. Para realizar essa regulação, o tecido adiposo ajusta seu tamanho e sua função em resposta a estímulos internos e externos, como estado nutricional, temperatura ou mudanças nas demandas energéticas (ex.: infecções). Em resposta ao excesso de energia, a expansão do tecido adiposo leva à hipertrofia dos adipócitos (aumento do tamanho dos adipócitos já existentes) pelo armazenamento de triglicerídeos e, em alguns casos, à hiperplasia dos adipócitos (aumento do número de adipócitos).
A expansão disfuncional decorre de diversos processos, como a inflamação crônica do tecido adiposo, do estresse oxidativo, além da alteração na secreção de adipocinas. A maioria desses processos ocorre em pessoas vivendo com HIV/AIDS (PVHA), mesmo em uso da terapia antirretroviral (TARV). Esses indivíduos também apresentam acúmulo de tecido adiposo ectópico, que é mais evidente no fígado, no coração e no músculo esquelético.
A ocorrência de tecido adiposo ectópico na obesidade pode ser explicada pela teoria da expansibilidade, que afirma que os depósitos de gordura surgem quando a capacidade de armazenamento do tecido adiposo subcutâneo e visceral tradicional é excedida. Esse depósito está fortemente associado a danos em órgãos-alvo, manifestando-se como doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD) ou doença cardiovascular aterosclerótica (DCVA). Isso explica o aumento de três vezes na carga global de doenças cardiovasculares associadas ao HIV nas últimas duas décadas.
O objetivo deste artigo é investigar o papel dos antirretrovirais nessa expansão disfuncional do tecido adiposo.
Diferença entre a lipohipertrofia, a obesidade e a MASLD
A diferença é sutil, porém importante. Para diferenciar os três, utilizei o artigo “Practical Review of Recognition and Management of Obesity and Lipohypertrophy in Human Immunodeficiency Virus Infection”, publicado no periódico Clinical Infectious Diseases em fevereiro de 2017 e o protocolo da European AIDS Clinical Society 13.ª edição.
O sobrepeso e a obesidade resultam de uma variedade de fatores, mas ocorrem, principalmente, por um desequilíbrio entre as calorias consumidas e gastas, o que leva ao acúmulo de gordura. Esse acúmulo de gordura é distribuído em todo o corpo, diferentemente da lipohipertrofia.
O índice de massa corporal (IMC) é uma medida simples para o diagnóstico: é definido como o peso de uma pessoa em quilogramas dividido pelo quadrado de sua altura em metros (kg/m²). A Organização Mundial da Saúde define obesidade como um IMC igual ou acima de 30 kg/m². Embora o IMC geralmente se correlacione com a porcentagem total de gordura corporal, em pessoas com baixa massa muscular, um IMC normal (18,5–24,9 kg/m²) pode representar excesso de adiposidade. Por esse motivo, o recente consenso “Definition and diagnostic criteria of clinical obesity”, publicado no The Lancet Diabetes & Endocrinology em janeiro de 2025, define a obesidade como gordura corporal acima de 25% para homens ou acima de 30% para mulheres no exame de absorciometria de raios X de dupla energia (DEXA).
No contexto das PVHA, a lipohipertrofia associada ao HIV refere-se ao acúmulo anormal e localizado de gordura, mais comumente no compartimento intra-abdominal — chamado de tecido adiposo visceral (TAV) —, nas mamas, na área dorsocervical (giba) e/ou como acúmulos discretos sob a pele (lipomas). A lipohipertrofia pode ocorrer em mais de uma região simultaneamente, com ou sem perda concomitante de gordura periférica nos membros ou na face.
A MASLD é caracterizada por esteatose hepática afetando mais de 5% dos hepatócitos, conforme observado na histologia ou em exames de imagem do fígado, juntamente com a presença de pelo menos uma condição metabólica. O termo MASLD foi introduzido para substituir a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e reflete uma mudança para um diagnóstico positivo e baseado em inclusão, em vez de um diagnóstico por exclusão.
Existem dois tipos de MASLD:
- Esteatose associada à disfunção metabólica (MASL): esteatose hepática sem inflamação.
- Esteato-hepatite associada à disfunção metabólica (MASH): esteatose hepática com inflamação do fígado (lesão de hepatócitos, com ou sem fibrose).
A gravidade da MASH pode ser estratificada de acordo com o estágio da fibrose:
- MASH inicial: sem fibrose ou com fibrose leve (F0–F1).
- MASH fibrótica: fibrose significativa (≥F2) ou fibrose avançada (≥F3; fibrose em ponte).
- Cirrose relacionada à MASH: fibrose F4.
O carcinoma hepatocelular (CHC) pode ocorrer mesmo na ausência de cirrose ou de características histológicas da MASH.
Mecanismos dos antirretrovirais para a disfunção do tecido adiposo
Muitos estudos conduzidos in vitro nos últimos anos tentaram encontrar uma explicação biologicamente plausível para a expansão disfuncional do tecido adiposo em PVHA em terapia antirretroviral. De acordo com o artigo “Evidence gaps on weight gain in people living with HIV: a scoping review to define a research agenda”, publicado na revista BMC Infectious Diseases em abril de 2023, uma das primeiras hipóteses foi a de que os inibidores da integrase, em particular o dolutegravir, poderiam exercer um efeito inibitório sobre o hormônio estimulante de melanócitos alfa (α-MSH).
Como esse hormônio é um neuropeptídeo anorexígeno que atua por meio da ligação ao receptor 4 de melanocortina, sua inibição poderia interferir na regulação da ingestão de alimentos, levando a pessoa a comer mais e, consequentemente, a acumular gordura. No entanto, essa hipótese foi posteriormente testada in vitro, e descobriu-se que, para todos os inibidores da integrase, as concentrações dos antirretrovirais teriam que ser muito mais altas do que as utilizadas habitualmente para causar esse efeito.
Outro possível mecanismo defendido para explicar o ganho de peso é a interferência dos antirretrovirais no processo de adipogênese (formação de gordura) e no gasto energético do tecido adiposo. Dados in vitro mostraram que fármacos pouco associados ao ganho de peso, como o efavirenz, podem alterar a diferenciação dos adipócitos e induzir citocinas pró-inflamatórias de forma concentração-dependente, reduzindo a expressão de genes marcadores de adipogênese. Porém, o dolutegravir, em concentração máxima, foi associado à adipogênese elevada e ao acúmulo de lipídios em células-tronco adiposas diferenciadas em adipócitos, sugerindo que ele teria um papel na adipogênese, na lipogênese, no estresse oxidativo e na resistência à insulina.
Entretanto, é importante ressaltar que todos esses dados são derivados apenas de estudos in vitro. Atualmente, não há estudos em PVHA que relacionam um mecanismo molecular ou celular específico à expansão disfuncional do tecido adiposo associado aos antirretrovirais. Além disso, o acúmulo de gordura nem sempre é confirmado em diferentes estudos clínicos. As pesquisas nessa área ainda requerem um maior esforço em estudos clínicos longitudinais, para comprovar a presença ou ausência dos supostos mecanismos em PVHA que ganham ou não peso.
Tenofovir alafenamida
Hoje, no Brasil, existem dois tipos de tenofovir disponíveis para o tratamento do HIV no SUS: o tenofovir desoproxila (TDF) e o tenofovir alafenamida (TAF). Enquanto o primeiro faz parte do esquema inicial, o segundo é utilizado em PVHA coinfectadas com o vírus da hepatite B que apresentam alterações renais decorrentes do TDF. Na maioria dos países do hemisfério norte, há uma preferência pelo uso do TAF no início do tratamento, justamente por causa desse possível efeito adverso do TDF.
De acordo com o artigo “Evidence gaps on weight gain in people living with HIV: a scoping review to define a research agenda”, publicado na revista BMC Infectious Diseases em abril de 2023, ensaios clínicos randomizados, como os estudos ADVANCE e AMBER, em PVHA virgens de tratamento, demonstraram um maior ganho de peso em pacientes iniciando o TAF em comparação ao TDF. Esse acúmulo de gordura variou significativamente de um máximo de 6 kg em 48 semanas a um mínimo de 3,6 kg em 96 semanas,dependendo amplamente das diferenças de sexo e raça nas populações do ensaio.
Dados de estudos observacionais também confirmaram um possível papel do TAF. Em uma análise recente da coorte RESPOND, incluindo 14.703 PVHA virgens de tratamento e previamente tratadas, o uso de TAF foi associado a um aumento de mais de 7% no IMC. Esse acúmulo de gordura também foi observado após a troca do TDF pelo TAF. Uma das hipóteses para o ganho de peso em estudos de troca pode ser atribuída, pelo menos em parte, à perda dos efeitos protetores do TDF e/ou efavirenz, em vez de ser um efeito direto do TAF.
Por isso, em PVHA coinfectadas com o vírus da hepatite B em uso de TAF, precisamos ficar vigilantes em relação à disfunção no tecido adiposo.
Dolutegravir
Ainda de acordo com o artigo “Evidence gaps on weight gain in people living with HIV: a scoping review to define a research agenda”, em estudos recentes, todos os antirretrovirais da classe dos inibidores da integrase, da qual o dolutegravir faz parte, foram associados à expansão disfuncional do tecido adiposo. No entanto, existem diferenças entre eles, sendo esse efeito mais frequente com o dolutegravir.
No estudo “Greater Weight Gain in treatment-naive persons starting Dolutegravir-based antiretroviral therapy”, um estudo de coorte observacional retrospectivo com 1152 PVHA virgens de tratamento, a média ajustada de ganho de peso após 18 meses foi significativamente maior no grupo do dolutegravir (média de 6,0 kg, com variação entre 4,2 e 7,8 kg) em comparação com os antirretrovirais da classe dos inibidores da transcriptase reversa não análogos de nucleosídeos (média de 2,6 kg, com variação entre 1,5 e 3,6 kg), enquanto nenhuma diferença significativa foi encontrada em comparação com os inibidores da protease (média de 4,1 kg, com variação entre 3,2 e 5,0 kg). Resultados semelhantes foram encontrados no estudo observacional NA-ACCORD, no qual as PVHA virgens de tratamento que iniciaram a terapia antirretroviral com o dolutegravir tiveram um ganho de peso médio estimado em 2 anos de 7,2 kg.
Em ensaios clínicos como o ADVANCE, NAMSAL, GEMINI-1, GEMINI-2 e “Fixed-dose combination bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir-containing regimens for initial treatment of HIV-1 infection: week 144 results from two randomised, double-blind, multicentre, phase 3, non-inferiority trials”, as PVHA que iniciaram a terapia antirretroviral com dolutegravir tiveram um ganho de peso que variou entre 2,1 e 7,1 kg após 96 a 144 semanas de tratamento, enquanto em estudos de troca de terapia, como o NEAT022 e TANGO, o ganho de peso variou entre 0,8 e 0,98 kg após 48 a 96 semanas.
Por fim, a revisão de literatura e metanálise “Evidence synthesis evaluating body weight gain among people treating HIV with antiretroviral therapy – a systematic literature review and network meta-analysis” encontrou evidência moderada para um maior ganho de peso com o dolutegravir em comparação ao efavirenz.
Outros antirretrovirais
Sobre os demais antirretrovirais, eu utilizei a revisão “Adipose Tissue Dysfunction and Energy Balance Paradigms in People Living With HIV”, publicada na revista Endocrine Reviews em março de 2024.
Para uma melhor compreensão, dividi os antirretrovirais em suas respectivas classes, destacando qual é o efeito de cada um no tecido adiposo e no metabolismo das gorduras. Vale ressaltar que nem todos estão disponíveis no Brasil, e outros foram descontinuados.
Inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeos:
- Estavudina e didanosina: associados à lipoatrofia, com perda de 19%/ano de gordura nos membros quando estão combinados.
- Zidovudina: associada à lipoatrofia, com perda de 1,7% de gordura nos membros.
- Tenofovir disoproxil (TDF): efeito supressor no ganho de peso.
- Abacavir: maior risco de infarto do miocárdio.
Inibidores da transcriptase reversa não-análogos de nucleosídeos:
- Efavirenz: efeito supressor no ganho de peso. Os níveis médios de colesterol total, HDL, LDL e triglicerídeos aumentaram em 38, 10, 21 e 40 mg/dL, respectivamente, no grupo efavirenz após 96 semanas do início do tratamento, segundo uma subanálise pré-especificada do estudo STARTMRK.
- Rilpivirina: a troca de efavirenz por rilpivirina levou à diminuição dos perfis lipídicos séricos nas semanas 24 e 48 e a um aumento significativo na relação LDL/HDL na semana 4.
- Doravirina: o estudo ACTG A5391 (fase 4, 48 semanas, aberto, ensaio clínico randomizado) avaliará a redução do ganho de peso em adultos obesos vivendo com HIV.
- Nevirapina: a troca de indinavir por nevirapina diminuiu os níveis de insulina, mas não alterou os marcadores de lipodistrofia.
Inibidores da protease:
- Indinavir: a troca de indinavir por nevirapina diminuiu os níveis de insulina, mas não alterou os marcadores de lipodistrofia. (Nota: como esta informação se repete no item 4 acima sobre a interação entre os dois medicamentos, mantive conforme o seu original).
- Saquinavir e atazanavir: tiveram efeitos modestos no metabolismo das gorduras e pouco efeito sobre o metabolismo da glicose.
- Darunavir: foi associado a um ganho de peso médio ajustado de 3,68 kg.
Inibidores da integrase:
- Bictegravir: ganho de peso de 4 a 6 kg.
- Raltegravir: os níveis médios de colesterol total, HDL e LDL aumentaram em 10, 3 e 7 mg/dL, respectivamente, enquanto a alteração média para esses mesmos níveis foi de 38, 10 e 21 mg/dL no grupo efavirenz, após 96 semanas de início do tratamento.
- Elvitegravir: ganho de peso médio de 2,72 kg após 96 semanas. O ganho de peso médio foi de 4,1 kg após 24 meses no estudo NA-ACCORD.
- Cabotegravir: mudanças no peso, IMC e composição corporal foram semelhantes entre os grupos ao longo dos meses. Não houve mudanças clinicamente relevantes na proporção de participantes com síndrome metabólica, obesidade abdominal ou resistência à insulina.
Vale a pena trocar a terapia antirretroviral?
Para responder a essa pergunta, eu utilizei como referência o estudo “Virological non-inferiority and lower weight gain with DTG/3TC versus BIC/FTC/TAF: 96-week final results from the PASO-DOBLE (GeSIDA 11720) randomised, multicentre, open-label, non-inferiority trial”, apresentado na European AIDS Conference, em outubro de 2025.
O ensaio clínico PASO-DOBLE (GeSIDA 11720) é um estudo de fase IV, randomizado, aberto e multicêntrico, conduzido em 30 centros na Espanha. Trata-se do maior estudo de comparação direta que avalia a troca da terapia antirretroviral em 553 PVHA, com carga viral indetectável e sem histórico de falha virológica ou uso prévio de dolutegravir ou bictegravir. A pesquisa comparou a transição para a terapia dupla de dolutegravir com lamivudina (DTG/3TC, Dovato®) com a terapia tripla composta por bictegravir, emtricitabina e tenofovir alafenamida (BIC/FTC/TAF).
Os resultados finais após 96 semanas confirmaram a não inferioridade virológica do esquema duplo em relação ao triplo na manutenção da carga viral indetectável. Nenhum participante do braço de DTG/3TC apresentou falha virológica, em contraste com três casos no braço de BIC/FTC/TAF, sendo que nenhuma mutação de resistência foi detectada em qualquer um dos grupos.
O grande diferencial do estudo, no entanto, reside nos achados sobre a expansão disfuncional do tecido adiposo. A terapia dupla demonstrou um impacto significativamente menor, com um ganho de peso médio absoluto de apenas 0,84 kg no grupo DTG/3TC, contra 2,35 kg no grupo BIC/FTC/TAF. Além disso, a proporção de PVHA que apresentaram um aumento de peso clinicamente significativo — considerado como superior a 5% do peso corporal basal — foi consideravelmente menor na terapia dupla, registrando 20,1% em comparação aos 34,8% na terapia tripla.
Esses benefícios no tecido adiposo também se refletiram de forma direta na saúde hepática dos participantes. A incidência de doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD) em 96 semanas foi de 29% nos pacientes tratados com DTG/3TC, contra 49% no grupo BIC/FTC/TAF. Essa disparidade se mostrou ainda mais contundente ao avaliar apenas a parcela das PVHA que apresentou ganho de peso igual ou superior a 5%: a incidência de MASLD foi de 17% com a terapia dupla, contra expressivos 76% com a terapia tripla.
Em suma, o ensaio PASO-DOBLE consolida a terapia dupla com DTG/3TC como uma opção robusta a longo prazo, mantendo o rigor do controle viral enquanto poupa a PVHA da expansão disfuncional do tecido adiposo.
Papel da dieta
As intervenções dietéticas para o tratamento da obesidade, da lipohipertrofia associada ao HIV e da MASLD concentram-se principalmente em padrões gerais de alimentação saudável, embora as evidências específicas sejam limitadas.
O estudo “Lifestyle modification programme for people living with HIV with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomised controlled trial”, publicado em maio de 2025 na revista The Lancet HIV por pesquisadores da Universidade Chinesa de Hong Kong, foi um ensaio clínico randomizado e controlado com duração de 12 meses. A pesquisa envolveu 84 PVHA com diagnóstico confirmado de MASLD, caracterizada por 5% ou mais de gordura no fígado.
Os participantes foram divididos em dois grupos: um grupo controle, que recebeu apenas o cuidado médico padrão de rotina, e um grupo de intervenção, que participou de um programa liderado por nutricionistas. Esse programa intensivo incluiu educação sobre índice glicêmico, dieta balanceada, interpretação de rótulos de alimentos, métodos de cozimento saudáveis, estímulo à atividade física e o uso de um dispositivo móvel para rastrear o gasto calórico diário.
Os resultados do estudo demonstraram uma superioridade clara da intervenção nutricional aliada à mudança de hábitos. Ao final dos 12 meses, 28% dos pacientes do programa guiado pelo nutricionista conseguiram reverter a MASLD, reduzindo a gordura hepática para níveis normais, em comparação com apenas 10% do grupo que seguiu o cuidado padrão. Além de apresentar essa diferença estatisticamente significativa, o programa provou ser altamente seguro e bem tolerado, sem registros de efeitos adversos graves. A conclusão dos autores destaca que um programa estruturado de modificação do estilo de vida não é apenas um conselho médico básico, mas uma estratégia terapêutica eficaz, prática e fundamental para o tratamento da expansão disfuncional do tecido adiposo.
As diretrizes de 2024 da HIV Medicine Association (vinculada à Infectious Diseases Society of America) enfatizam que o aconselhamento nutricional deve começar no início da terapia antirretroviral e continuar em todas as consultas. A Associação Americana do Coração recomenda que as PVHA sigam as diretrizes alimentares da ACC/AHA, que priorizam vegetais, frutas, leguminosas, fontes de proteínas saudáveis (peixes/frutos do mar, oleaginosas, aves magras, laticínios desnatados), grãos integrais e azeite de oliva, limitando o consumo de doces, bebidas açucaradas, carnes vermelhas e alimentos industrializados.
Além disso, nos casos em que a perda de gordura corporal é necessária, o déficit calórico precisa ser alcançado. Por isso, uma avaliação com um nutricionista é fundamental. A escolha de qualquer abordagem alimentar deve ser individualizada, mas, normalmente, um déficit de pelo menos 500 kcal por dia pode levar à perda de 500 gramas por semana. Uma perda de peso sustentada de 10% do peso corporal pode levar a reduções clinicamente significativas em diversos fatores de risco para doenças cardiovasculares.
Papel do exercício físico
O estudo “The effect of strength and endurance training on insulin sensitivity and fat distribution in human immunodeficiency virus-infected patients with lipodystrophy”, publicado em 2008 no periódico The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, foi um ensaio clínico randomizado e controlado com 20 homens vivendo com HIV que apresentavam lipohipertrofia. Os resultados demonstraram que 16 semanas de treinamento de força supervisionado, três vezes por semana, reduziram significativamente a gordura total em 3,3 kg, a gordura do tronco em 2,5 kg e a gordura dos membros em 0,75 kg, ao mesmo tempo em que aumentaram a massa magra em 2,1 kg.
O estudo “Lipodystrophy in HIV/AIDS: a comparison between physically active, and inactive HIV-infected vs. uninfected men”, publicado na revista The Journal of Sports Medicine and Physical Fitness em novembro de 2024 por pesquisadores da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (UERJ), investigou o impacto do exercício físico na distribuição de gordura corporal em homens vivendo com HIV.
Os autores avaliaram 57 homens, com idade média em torno de 51 anos, dividindo-os em três grupos. O primeiro consistia em 19 homens vivendo com HIV considerados fisicamente ativos, pois participavam de um programa de treinamento multimodal — englobando exercícios aeróbicos, de força e flexibilidade — há pelo menos doze meses, com frequência de três vezes por semana em sessões de sessenta minutos. O segundo grupo foi formado por 19 homens sedentários vivendo com HIV, e o terceiro grupo serviu como controle, composto por 19 homens saudáveis, sem o vírus e também sedentários. A composição corporal de todos os participantes foi avaliada por meio da densitometria por DXA.
Os resultados dos exames revelaram que os homens vivendo com HIV fisicamente ativos apresentaram um percentual de gordura na região do tronco significativamente menor, de 24,1%, em contraste com os 34,4% observados nos homens sedentários vivendo com HIV. Além da redução abdominal, o grupo ativo demonstrou uma melhora geral na Razão de Massa Gorda (FMR).
De acordo com a 2ª Edição do Physical Activity Guidelines for Americans, a meta semanal de exercícios físicos deve ser de 150 a 300 minutos de atividade aeróbica moderada e dois ou mais treinos de força.
Nenhuma informação desta página substitui a consulta médica. Nunca altere seu tratamento sem antes consultar um médico ou profissional de saúde. Apenas esse profissional poderá avaliar detalhadamente sua situação clínica e decidir se você está apto a essas mudanças. Portanto, para a sua segurança, o acompanhamento médico é imprescindível.
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