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Cura do HIV: quais são as últimas atualizações
Por Dr. Richard Portier
em 12 de março de 2026.
Embora a terapia antirretroviral seja altamente eficaz para controlar a multiplicação do HIV, ela não erradica o vírus, nem cura a infecção. Abaixo listei os principais motivos por que precisamos estudar e descobrir a cura do HIV:
- Apesar do amplo acesso ao tratamento em todo o mundo, algumas pessoas vivendo com HIV/AIDS (PVHA) continuam sem tratamento e, assim, perpetuam a transmissão do vírus.
- Como o tratamento não erradica o vírus, as PVHA precisarão tomar seus antirretrovirais todos os dias por toda a vida. Isso pode gerar dificuldade na adesão e possíveis efeitos colaterais de longo prazo, além do custo do tratamento.
- As PVHA, mesmo com carga viral indetectável, apresentam risco maior de um evento cardiovascular. Ainda não sabemos a causa, porém, pode estar relacionado à inflamação crônica, mesmo com o vírus suprimido.
- Algumas PVHA, mesmo com carga viral indetectável após três anos de tratamento, não conseguem recuperar a imunidade e mantêm a contagem de linfócitos CD4 abaixo de 200 células/mm³.
- Em nossa sociedade ainda existe um estigma e preconceito em relação às PVHA, o que gera problemas psicológicos e diminui a qualidade de vida.
Continue lendo, pois veremos as mais atuais abordagens terapêuticas para a cura do HIV. Usei como referência o capítulo 18 do livro Fundamentals of HIV Medicine, edição 2025.
Para compreender melhor este artigo, sugiro que você assista à aula abaixo para entender como funciona nosso sistema imunológico e como o HIV o destrói.
Transplante de medula óssea
Existem dois conceitos de cura para o HIV: a completa erradicação do vírus, chamada de “cura esterilizante”, e a “cura funcional” ou “remissão do HIV”, que mantém a carga viral indetectável sem o uso da terapia antirretroviral.
O primeiro exemplo da cura esterilizante foi o “Paciente de Berlim”. Este homem, vivendo com HIV e com a carga viral indetectável, foi submetido a um transplante de medula óssea por uma leucemia mieloide aguda. As células do doador apresentavam deleção homozigótica no CCR5 (CCR5∆32/∆32), uma mutação no co-receptor da célula linfócito CD4, tornando estas células resistentes à infecção pelo HIV. Após a suspensão da terapia antirretroviral (TARV), o paciente permaneceu com a carga viral indetectável. Além disso, foram realizadas biópsias em células reservatório e não foram encontrados materiais genéticos do vírus.
Os mesmos resultados foram encontrados no “Paciente de Londres”, no “Paciente de Nova Iorque” e no “Paciente da Cidade de Hope”. Estes passaram pelo mesmo procedimento do “Paciente de Berlim”. Porém, como o transplante de medula óssea tem alta mortalidade, não está indicado como tratamento curativo padrão do HIV.
Também temos o exemplo da “Bebê do Mississippi”, um bebê que iniciou a terapia antirretroviral 30 horas após nascer e alcançou a carga viral indetectável rapidamente. Porém, este paciente perdeu o acompanhamento médico e abandonou o tratamento. Quando retornou, permanecia com a carga viral indetectável e assim ficou por mais 27 meses, mas o vírus voltou a se multiplicar.
Estes exemplos demonstram que a cura é possível; porém, todas ocorreram em situações extraordinárias. Agora, precisamos encontrar estratégias nas quais o benefício supere o risco e que possam ser aplicadas em larga escala para todas as PVHA.
Células reservatório
Em 1995, Chun et al. identificaram provírus integrados em algumas células linfócitos CD4. Essas células foram chamadas de células reservatório. Estes provírus sobrevivem à terapia antirretroviral e ficam em repouso, como uma memória. Neste estado, a expressão genética do vírus está desativada; por isso, a infecção torna-se latente.
Como não há expressão viral, consequentemente, não há replicação viral. Assim, o vírus torna-se invisível para o sistema imunológico. Sem essa ajuda do sistema imune, os antirretrovirais não conseguem encontrar esses provírus remanescentes. Porém, sem a terapia antirretroviral, o gene viral volta a se expressar e, consequentemente, o vírus volta a replicar e a carga viral torna-se detectável.
Nas PVHA em tratamento por um longo período, a porcentagem de células reservatório é pequena: menos de uma a cada milhão de células CD4. Os reservatórios são formados nos primeiros dias de infecção, antes mesmo da detecção do vírus através do exame de carga viral, o que torna impossível um tratamento antes deste período. Porém, quanto mais cedo o tratamento, menor o número de células reservatório. Por tudo isso, as células reservatório continuam sendo o principal obstáculo para a cura do HIV.
Hoje, várias estratégias para erradicar o HIV, ou pelo menos suprimir o vírus sem o uso de antirretrovirais, são estudadas. As principais são: modificar a resposta imune para alcançar o controle da replicação viral; intervenções para reativar o vírus latente; e terapia genética para aumentar a resistência das células infectadas pelo HIV.
Shock and kill (Choque e Morte)
Atualmente, a estratégia que recebe mais atenção é a abordagem de “shock and kill” (ou “kick and kill”). Essa abordagem, em duas etapas, requer uma estratégia de reversão da latência e uma resposta imune antiviral para destruir as células infectadas.
O primeiro passo é expulsar o HIV do reservatório latente, ativando a expressão do DNA proviral nas células e levando à produção de proteínas virais (o “shock/kick”, “choque/chute”). Se isso for bem-sucedido, o próximo passo é melhorar o reconhecimento imunológico e a eliminação das células infectadas (o “kill” / “matar”).
Outra estratégia é chamada de “block and lock” (bloquear e trancar). Nesta, o HIV é trancado em sua forma latente, eliminando ou pelo menos reduzindo a chance de reativação e replicação viral. Esta abordagem é apoiada pelo fato de que alguns controladores de elite não têm mais HIV para replicação e, portanto, foram curados do HIV sem terapia antirretroviral, possivelmente porque o sistema imunológico deles tenha eliminado provírus do HIV de partes do genoma onde o vírus era expresso.
Reversão de latência
Como vimos, células linfócitos CD4 latentemente infectadas escapam do sistema imunológico, pois não expressam proteínas do HIV. A reversão da latência e a indução da expressão do vírus podem tornar as células infectadas suscetíveis ao ataque por linfócitos CD8 ou à destruição por efeitos citopáticos virais. Vários agentes reversores de latência (LRAs) foram identificados. Os mais promissores são os inibidores de histona desacetilase (HDACi) e os agonistas do receptor Toll-like (TLR).
Os HDACi são atualmente aprovados como drogas anticâncer, e vários foram avaliados em PVHA em TARV com carga viral indetectável pelo seu potencial de reversão de latência. O vorinostate demonstrou induzir a expressão viral por uma média de 4,8 vezes em linfócitos CD4 em repouso após uma única dose. A romidepsina tornou a carga viral detectável em alguns indivíduos, induzindo a produção de vírus. No entanto, o tamanho do reservatório do HIV permaneceu inalterado após 3 infusões semanais. Outros estudos clínicos da romidepsina em combinação com outros agentes ou estratégias estão sendo explorados. Em um ensaio controlado randomizado exploratório, o panobinostate em combinação com interferon alfa-2a peguilado levou à transformação estrutural do reservatório do HIV com frequência reduzida de provírus intactos.
O agonista de TLR7, vesatolimode, demonstrou induzir aumentos transitórios na carga viral plasmática e diminuições nos níveis de DNA viral celular em macacos com o vírus da imunodeficiência símia (SIV). Em um estudo, utilizou-se o vesatolimode com um anticorpo amplamente neutralizante (PGT121), levando ao controle virológico em 5 de 11 animais após a TARV ser interrompida. Ensaios usando vesatolimode em PVHA tratadas com TARV estão sendo conduzidos; um estudo em PVHA suprimidas por TARV com baixas cargas virais pré-TARV demonstrou um aumento modesto no tempo para rebote viral após a interrupção do tratamento no grupo do vesatolimode.
Além disso, o agonista TLR9 lefitolimode aumentou a transcrição do HIV e melhorou a ativação das células natural killer (NK) citotóxicas em um pequeno grupo de indivíduos suprimidos por TARV, mas subsequentemente falhou em aumentar o tempo até o rebote viral quando a TARV foi retirada. Outro pequeno ensaio clínico randomizado controlado por placebo que estudou o controle virológico sem TARV após o uso de lefitolimode isolado versus lefitolimode em combinação com dois anticorpos anti-HIV amplamente neutralizantes (bNAbs) não encontrou nenhum benefício no uso do lefitolimode isolado ou em combinação com o tratamento com bNAb.
No geral, permanece incerto se um único agente será suficiente para expurgar de forma eficaz e completa o reservatório de HIV latente, integrado e competente para replicação; em vez disso, uma combinação de LRAs visando vias distintas, e potencialmente diferentes tipos de células, pode ser necessária.
Silenciamento da latência
Em contraste com a ativação da latência, foi proposto reforçar um estado profundo de latência silenciando permanentemente a transcrição do HIV. Este conceito, também conhecido como a estratégia “block and lock” (bloquear e trancar) ou “soothe and snooze” (acalmar e adormecer), aplicaria agentes promotores de latência para bloquear a reativação de provírus do HIV latentemente infectados. Um agente em potencial é o inibidor da Tat, a dideidrocortistatina A, que, quando adicionado à TARV, reduziu o mRNA viral em tecidos de camundongos infectados pelo HIV e atrasou significativamente o rebote viral após a interrupção da TARV. Mais estudos in vivo são necessários para determinar melhor o papel dessas intervenções na cura do HIV.
Melhoria e modulação imunológica
Embora a reversão da latência seja crucial para as estratégias de erradicação, induzir a replicação viral isoladamente não será suficiente para eliminar a infecção pelo HIV. Por esta razão, após a reativação, as células que abrigam o reservatório precisarão ser ativamente eliminadas através de uma segunda linha de ataque pelo sistema imunológico. Porém, devido à disfunção imunológica celular nas PVHA, conhecida como exaustão dos linfócitos, novos conceitos de modulação imunológica foram desenvolvidos para reverter este estado de exaustão através da inibição dos checkpoints (pontos de checagem) imunológicos.
Inibidores checkpoints
Durante a infecção, o aumento da expressão de receptores inibitórios, como o PD-1, nos linfócitos, está associado a uma maior disfunção imunológica. Acredita-se que os anticorpos anti-PD-1 possam ser capazes de restaurar a função das células exaustas, restaurando as vias para a ativação dos linfócitos. Além disso, acredita-se que o PD-1 desempenhe um papel importante no estabelecimento e manutenção de células latentemente infectadas, e o bloqueio do PD-1 pode, portanto, levar ao aumento da transcrição do HIV, um passo fundamental na reversão da latência.
Doses repetidas do anticorpo anti-PD-1 pembrolizumabe em um único indivíduo com HIV e câncer de pulmão foram associadas a um aumento nos linfócitos CD8 funcionais específicos para o HIV e a um declínio no DNA do HIV associado à célula. Um ensaio recente em pessoas com câncer em TARV mostrou reversão mensurável da latência após uma única infusão de pembrolizumabe.
Outros inibidores de checkpoint imunológico foram aprovados como terapias para o câncer, incluindo o nivolumabe, um anticorpo anti-PD-1, que, conforme descrito em um relato de caso, pareceu diminuir o reservatório do HIV em um homem com carcinoma de células não pequenas e infecção pelo HIV. Um estudo observacional de 32 PVHA que foram tratadas para câncer com anticorpos monoclonais contra o PD-1 falhou em demonstrar aumento nas respostas imunes ao HIV, mas encontrou uma indução substancial de outras vias de checkpoint imunológico. Em outro estudo com monoterapia anti-PD-1 ou a combinação de anti-PD-1 e anti-CTLA-4, um aumento modesto no RNA do HIV associado à célula foi detectado nos poucos participantes recebendo terapia combinada.
Tráfego de linfócitos
A infecção precoce pelo HIV de linfócitos no tecido linfoide associado ao intestino (GALT) e a subsequente depleção dos linfócitos intestinais parecem contribuir significativamente para a disfunção imune observada na infecção crônica. A supressão do HIV com a TARV não reverte significativamente o dano causado ao GALT. Consequentemente, terapias que visam atenuar esta destruição podem servir como uma estratégia para tratar e/ou prevenir a disfunção imune relacionada ao HIV e têm sido sugeridas como uma potencial estratégia de cura.
Uma dessas abordagens envolve a interrupção da interação entre os receptores de direcionamento intestinal α4β7 em linfócitos CD4. O tratamento de macacos infectados pelo SIV e suprimidos por TARV com um anticorpo monoclonal integrina anti-α4β7 resultou no controle viral persistente após a interrupção da TARV. No entanto, outros estudos em macacos não conseguiram mostrar esse efeito.
Um mAb anti-α4β7 humanizado, vedolizumabe (Act-1), é aprovado para uso em doenças inflamatórias intestinais. Em um estudo de fase 1 avaliando o vedolizumabe em 20 PVHA submetidos à interrupção do tratamento, a duração mediana da viremia plasmática <400 cópias/mL foi de apenas 5,4 semanas, falhando em mostrar supressão viral sustentada. De forma semelhante, o vedolizumabe administrado durante o início da TARV demonstrou não ter impacto na remissão viral após os participantes serem submetidos à interrupção; outros estudos estão em andamento.
Uma abordagem alternativa é promover a migração de linfócitos CD4 para os folículos dos linfonodos para eliminar células infectadas. No modelo de primatas não humanos, a administração de um superagonista de interleucina-15 resultou em uma frequência aumentada dessas células nos tecidos linfoides. Esse conceito está sendo examinado em humanos, combinando também agonistas de IL-15 com anticorpos monoclonais anti-HIV.
Anticorpos monoclonais
O UB-421 é um anticorpo monoclonal IgG1 humanizado que inibe a ligação do vírus HIV e a sua entrada nas células ao ligar-se competitivamente ao receptor CD4. Em um ensaio não randomizado de fase 2, 29 participantes que tinham cargas virais indetectáveis foram inscritos e receberam doses de 10 mg/kg toda semana ou 25 mg/kg quinzenalmente após interromperem sua TARV por 8 semanas, com 94% dos participantes mantendo supressão virológica. Um estudo de fase 2 que avaliou a eficácia do UB-421 em combinação com TARV padrão na redução do reservatório de HIV em PVHA foi concluído recentemente e os resultados estão pendentes. Outro estudo que avalia a eficácia do UB-421 administrado como complemento à TARV padrão em PVHA tratadas com TARV com cargas virais indetectáveis está em andamento.
Anticorpos anti-HIV amplamente neutralizantes (bNAbs)
Os anticorpos anti-HIV amplamente neutralizantes (bNAbs) são capazes de neutralizar a maioria das cepas virais em concentrações muito baixas e podem fornecer outra abordagem para atingir o reservatório do HIV. O VRC01 é um bNAb que tem como alvo o local de ligação ao CD4 da glicoproteína do envelope do HIV. Um estudo de fase 1 avaliando uma forma de ação prolongada do VRC01 (VRC01LS) demonstrou que o VRC01LS foi seguro, bem tolerado, teve uma meia-vida 4 vezes maior e provocou atividade neutralizante do HIV. Da mesma forma, outros bNAbs com modificações de extensão da meia-vida, como 3BNC117-LS, VRC07-523LS, 10-1074-LS, PGT121.414.LS e PGDM1400LS, estão sendo avaliados atualmente.
A administração dos anticorpos 3BNC117 e VRC01 resultou em um rebote viral retardado após a interrupção da TARV em comparação com controles, mas os efeitos foram modestos e geralmente transitórios. Combinações de bNAbs foram propostas, e vários ensaios clínicos que combinaram os bNAbs 3BNC117 e 10-1074 demonstraram supressão eficaz do rebote viral por períodos prolongados. O estudo RIO, em andamento, é um ensaio de fase 2 de dois braços, randomizado e controlado por placebo, que testa o uso de ação prolongada de 3BNC117LS e 10-1074LS em PVHA que iniciaram a TARV durante a infecção inicial pelo HIV.
Estratégias combinadas
O primeiro ensaio humano randomizado usando a estratégia de cura “shock and kill” foi o estudo RIVER, que combinou uma dose inicial da vacina terapêutica ChAdV63.HIVconsv com um reforço de MVA.HIVconsv, seguido pela administração do LRA vorinostat. De forma decepcionante, não foi observada nenhuma alteração significativa no reservatório viral.
Outro ensaio testou a combinação do inibidor de HDAC (HDACi) romidepsina e da vacina MVA.HIVconsv em PVHA tratadas precocemente, e foi relatada uma supressão sustentada da viremia por até 32 semanas. Em um ensaio de fase 1b/2a randomizado, o impacto no tamanho do reservatório e no tempo para o rebote viral usando o agente romidepsina seguido por 3BNC117 foi comparado apenas com o uso da romidepsina. Vinte pacientes foram inscritos; a combinação não reduziu o tamanho do reservatório nem atrasou o rebote viral.
Outro ensaio de fase 2a que avaliou a eficácia do agonista de TLR9 lefitolimode com os bNAbs 3BNC117 e 10-1074 mostrou que os grupos que receberam o tratamento duplo com bNAb tiveram um atraso significativo no tempo para o rebote viral após suspensão da TARV, em comparação com o placebo ou apenas lefitolimode, mas que a adição de lefitolimode ao tratamento duplo com bNAb não conferiu nenhum efeito adicional no controle viral.
Em outro estudo, o 10-1074 em combinação com o bNAb VRC07-523LS e o superagonista de IL-15 N-803 está sendo avaliado após suspensão da TARV.
Um ensaio recente explorando a combinação de (i) agentes reversores de latência, (ii) vacinas terapêuticas e (iii) bNAbs em PVHA que iniciaram a TARV dentro de 6 meses após a infecção pelo HIV descobriu que 5 de 10 participantes tinham set points de carga viral <1.000 cópias/mL após a interrupção da TARV, sugerindo controle imunológico aprimorado. Estudos adicionais combinando bNAbs, vacinas terapêuticas e/ou LRAs estão planejados ou atualmente em fase de recrutamento.
Modificação genética
Como vimos anteriormente, o paciente de Berlim, o paciente de Londres e outros receberam transplantes de células-tronco de doadores homozigotos para CCR5Δ32. Esta abordagem inspirou tentativas de gerar células resistentes ao HIV através de terapia genética.
As nucleases de dedo de zinco (ZFNs) são enzimas de restrição com dois domínios funcionais — um que reconhece o DNA e outro que o cliva. As ZFNs podem se ligar a sequências específicas de DNA, produzir uma quebra de fita dupla e, em seguida, levar à interrupção permanente do gene. SB-728T, uma infusão de linfócitos CD4 autólogos modificados por ZFN com a capacidade de bloquear a expressão do CCR5, aumentou a contagem de linfócitos CD4, diminuiu o DNA proviral e restaurou a população depletada de CD4 na mucosa intestinal em PVHA com contagem de CD4 acima de 200 células/μL. Um participante manteve a carga viral indetectável após a interrupção do tratamento com TARV.
Usando a estratégia ZFN, os pesquisadores modificaram o gene CCR5 ex vivo em linfócitos CD4 autólogos em 12 PVHA e infundiram as células de volta nos doadores autólogos. O estudo descobriu que as células geneticamente modificadas aumentaram significativamente e persistiram in vivo com uma meia-vida de quase um ano. Embora nenhuma diferença tenha sido vista após a interrupção da TARV em 6 participantes do estudo, as células modificadas pareceram estar protegidas da infecção, pois não mostraram uma depleção mais rápida.
Estudos adicionais do SB-728T estão em andamento, com um examinando heterozigotos para CCR5Δ32 e outro examinando o uso de ciclofosfamida antes da infusão para diminuir o número de linfócitos CD4 existentes. Embora essa abordagem não tenha levado à supressão do HIV após a cessação da TARV, ela pareceu atrasar o rebote da carga viral nos participantes. Pesquisas adicionais investigando a modulação do correceptor do HIV estão em andamento.
O sistema de repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente interespaçadas (CRISPR)/Cas9 permite a edição direcionada e precisa do genoma em diversos tipos de células e organismos, incluindo células humanas. Este tratamento com o gene CCR5 modificado e linfócitos CD4 autólogos modificados por ZFN CCR5 em PVHA com supressão por TARV estão sendo avaliados atualmente. Destaca-se que um relatório de 2019 descreve o caso de um indivíduo com HIV e leucemia linfoblástica aguda que foi tratado com um transplante alogênico de medula óssea no qual a mutação CCR5Δ32 foi introduzida usando CRISPR/Cas9. Células com a deleção foram encontradas em apenas uma pequena porcentagem de células enxertadas da medula óssea. Embora a leucemia estivesse subsequentemente em remissão, o paciente experimentou um rebote viral logo após a interrupção do tratamento.
Conclusão
Mantenha a chama da esperança acesa no seu coração. Nós temos, apenas nos EUA, 20 medicamentos diferentes em fase de estudo. Por isso, faça a sua terapia antirretroviral diária e permaneça com a carga viral indetectável, para preparar o seu corpo para receber a cura quando estiver disponível. Mesmo que isso seja daqui 5, 10, 20, ou mais anos.
Abaixo eu fiz um resumo de todos os medicamentos citados no capítulo. Para uma melhor visualização, deixei escrito o nome do medicamento e a classe a qual pertence. Para quem quiser se aprofundar, deixei entre parênteses o identificador do estudo que pode ser buscado no site clinicaltrials.gov.
- Lefitolimid, agonista do receptor toll-like 9 (NCT03837756, NCT04357821).
- 3BNC117, anticorpos anti-HIV amplamente neutralizantes (NCT03837756, NCT04250636, NCT05245292).
- 10-1074, anticorpos anti-HIV amplamente neutralizantes (NCT03837756, NCT04357821, NCT04250636, NCT04340596, NCT05245292).
- N-803, superagonista do receptor de IL-15 (NCT04340596).
- PGDM1400LS, anticorpos anti-HIV amplamente neutralizantes (NCT05184452).
- PGT121.414.LS, anticorpos anti-HIV amplamente neutralizantes (NCT05184452, NCT03721510).
- VRC07-523LS, anticorpos anti-HIV amplamente neutralizantes (NCT04357821, NCT05184452, NCT03721510, NCT04340596).
- PGT121, anticorpos anti-HIV amplamente neutralizantes (NCT05184452).
- PGDM1400, anticorpos anti-HIV amplamente neutralizantes (NCT03721510).
- SAR441236, anticorpos anti-HIV amplamente neutralizantes (NCT03705169).
- N-803, superagonista do receptor de IL-15 (NCT04505501, NCT04340596, NCT05245292).
- Nivolumab, anticorpo anti-PD-1, inibidor checkpoint (NCT02408861).
- Pembrolizumab, anticorpo anti-PD-1, inibidor checkpoint (NCT02595866, NCT03367754).
- Budigalimab, anticorpo anti-PD-1, inibidor checkpoint (NCT04223804).
- Vedolizumab, anti-a4b7 mAb (NCT03147859).
- Receptor de Antígeno Quimérico (CAR) de célula T (NCT03240328).
- UB-421, anticorpo monoclonal (NCT03743376).
- MGD014, redirecionamento de dupla-afinidade (NCT03570918).
- SB-728mR-HSPC, células-tronco/progenitoras hematopoiéticas CD34+ modificadas com gene CCR5 (NCT02500849).
- CRISPR/Cas9, células-tronco/progenitoras hematopoiéticas CD34+ modificadas com gene CCR5 (NCT03164135).
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